美国Dana-Farber癌症研究所Sweeney报告的大型随机试验显示，针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，相对仅采用雄激素受体阻滞剂的内分泌治疗，添加检查点抑制剂并未进一步改善总生存期(OS)。阿替利珠单抗联合恩杂鲁胺治疗者的中位OS为15.2个月，而恩杂鲁胺单药为16.6个月。(摘要号CT014)

国际Ⅲ期随机试验IMbassador250纳入了759例既往激素治疗(阿比特龙)和化疗后疾病进展的mCRPC患者，随机给予恩杂鲁胺单药或联合阿替利珠单抗。主要终点为OS，关键的次要终点为12个月OS率、24个月OS率、影像学无进展生存期(rPFS)、客观缓解率(ORR)、PSA缓解时间、PSA进展时间和安全性。

结果显示，患者中位年龄为70岁，2/3曾接受局部治疗(除了全身治疗)，35%有内脏转移，90%有骨转移，30%有淋巴结受累，72%的PD-L1表达阴性。初步分析显示，联合治疗未显著改善生存(HR=1.12，95%CI 0.91~1.37)。

12个月OS率略优(64.7% vs. 60.6%)。亚组分析也未发现联合治疗比单药更有益。两组的PSA进展的中位时间为2.8个月。联合治疗的ORR更好(14% vs. 7%)，每组中将疾病稳定作为最佳缓解的患者为41%~42%。

几乎所有患者都有不良事件，其中联合组和单药组中分别有78%和51%被认为与治疗相关;3~4级不良事件发生率分别为54%和35%，其中治疗相关的分别为28%和10%。严重不良事件和治疗相关的严重不良事件在联合组分别为36%和14%，在单药组分别为22%和3%;两组不良事件所致停药率分别为14%和6%。

研究者表示，没有证据表明两组的癌症控制有差别。表达PD-L1并非联合疗法获益的预测指标。随机试验IMbassador250与其他一系列研究一样，为抗PD-1/PD-L1药物在mCRPC中的活性提供了有限证据。

在未经选择的患者群中，单药的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和Avelumab在各研究中显示的缓解率为0~6.7%;帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺的两项研究中缓解率为12%。但最近的卡巴他赛试验显示类似mCRPC患者中的缓解率为37%。

MD Anderson癌症中心Sharma表示，针对既往激素疗法或化疗失败的转移性CRPC患者，抗PD-1/PD-L1单药疗法或联合恩杂鲁胺疗效类似，提示试验失败。前列腺癌是天生的“冷”肿瘤，几乎没有T细胞来刺激和引发抗肿瘤免疫应答;但抗PD-1/ L1药物(例如阿替利珠单抗)的抗肿瘤活性取决于T细胞群的可用性。

在前列腺癌微环境中，靶向PD-1或PD-L1的T细胞很少表达这些途径，所以可能不会导致任何抗肿瘤反应。前列腺肿瘤微环境中存在多种免疫抑制途径，PD-1/L1靶向药可能无法充分靶向所有这些免疫抑制途径。

前列腺癌中几乎没有突变，因此，效应T细胞或不能识别足够数量的抗原以导致抗肿瘤反应。而恩杂鲁胺对肿瘤微环境中免疫应答的影响仍然未知，且尚不清楚恩杂鲁胺是否会导致前列腺肿瘤微环境中浸润性T细胞的增加。所有这些因素的综合可能导致了IMbassador250及其之前试验的失败。

(编译 王子予)