近日，辉瑞公司公布劳拉替尼(Lorlatinib)一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)Ⅲ期临床试验CROWN研究数据。CROWN研究是一项全球、开放标签、随机、平行双臂临床试验，入组296例既往未接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者，随机分组分别给予劳拉替尼或克唑替尼单药治疗。

主要终点是根据盲法独立中心审查委员会(BICR)评估的无进展生存，次要终点包括总生存、基于BICR和研究者评估的客观缓解率、颅内客观缓解率、缓解持续时间、颅内缓解持续时间和至颅内病灶进展时间、基于研究者评估的无进展生存和安全性等。

研究结果显示，劳拉替尼组和克唑替尼组达12个月无疾病进展患者比例分别为78%和39%(HR=0.28，95%CI 0.191~0.413，P<0.001)，客观缓解率分别为76%和58%，脑转移患者客观缓解率分别为82%和23%。其中，有71%的伴有可丈量病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解，显示劳拉替尼有显著的颅内病灶疗效。3~4级不良反应发生率分别为72%和56%，因不良事件导致停药比例分别为7%和9%。劳拉替尼组最常见的3~4级不良事件为实验室检查结果异常，包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

该研究提示，劳拉替尼与克唑替尼相比，一线治疗ALK阳性晚期NSCLC有临床及统计学意义的无进展生存、客观缓解率、颅内客观缓解率，为新的一线治疗选择。

劳拉替尼是第一个能克服ALK G1202R耐药突变的ALK抑制剂，此前已获批的克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼耐药患者的治疗。第二代ALK抑制剂阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼的临床试验风险比在0.50左右。

2018年，美国FDA批准劳拉替尼用于经克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗后疾病进展的ALK阳性转移性NSCLC的治疗，或经阿来替尼或塞瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗后进展的后续治疗。基于突出的客观缓解率和缓解持续时间，该适应证获得加速批准。CROWN研究是一项转化为安全批准的验证性研究。

有评论专家指出，ALK阳性NSCLC一线治疗药物选择时，需考虑包括治疗持续时间、中枢神经系统(CNS)活性范围、毒性谱、持久不良反应等因素。数据显示，劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并有较强的CNS渗透性。 

 (编撰 胡静)