会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了双靶点Bcl-2/Bcl-xL抑制剂APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR TKI耐药非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅰb期临床研究结果。(摘要号 MA02.06)

第三代EGFR TKI奥希替尼是EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗，但也不可避免地会发生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。

该项APG-1252联合奥希替尼治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的单臂、多中心、Ⅰb期研究，包括剂量探索和剂量扩展两部分。APG-1252 160 mg或240 mg，每周静脉给药一次;奥希替尼80 mg，每日口服一次。剂量探索阶段主要评估联合治疗在EGFR TKI治疗进展患者中的安全性与耐受性，确定APG-1252的最大耐受剂量(MTD)和/或Ⅱ期临床研究推荐剂量(RP2D)。剂量扩展阶段包括2个队列：队列一，评估联合治疗在三代EGFR TKI耐药患者中的疗效;队列二，评估联合治疗在未经奥希替尼治疗患者中的疗效。

截至2021年6月24日，56例患者被纳入研究。其中剂量探索和剂量扩展队列一共33例，他们既往中位治疗线数为4(1~10)，87.9%接受过化疗，75.8%接受过奥希替尼治疗，63.6%入组时有脑转移。队列二共23例，他们既往中位治疗线数为0(0~2), 8.7%接受过化疗，17.4%接受过一代TKI治疗，30.4%入组时有脑转移。

剂量探索阶段，在APG-1252 240 mg剂量水平发生1例4级血小板减少的剂量限制毒性(DLT)。而在160 mg剂量没有发生3级及以上的血小板减少，ALT和AST升高的比例也远远低于240 mg。因此RP2D确定为APG-1252 160 mg联合奥希替尼80 mg。治疗相关不良事件主要是短暂性血小板减少、AST升高、ALT升高、淀粉酶升高、血肌酐升高、白细胞减少、贫血以及皮疹。

剂量探索阶段，可评估的11例患者中观察到1例部分缓解(PR)。

剂量扩展队列一，可评估的20例患者中观察到3例PR(2例为奥希替尼耐药)、13例疾病稳定(SD)，客观缓解率(ORR)为15%，疾病控制率(DCR)为80%。

剂量扩展队列二，在可评估的22例患者中，包括3例EGFR基因20外显子插入突变患者，观察到13例PR，8例SD，ORR为59.1%，DCR为95.5%。

该研究表明，APG-1252联合奥希替尼治疗的安全性和耐受性良好。在部分奥希替尼耐药的患者中初步观察到协同抗肿瘤效应。在奥希替尼初治患者中初步观察到APG-1252与navitoclax有相似的协同奥希替尼的作用。

(编译 李沐羲)