美国斯坦福大学医病理学系Bouzid等报告，存在潜质未定的克隆性造血(CHIP)与预防阿尔茨海默病(AD)痴呆和AD相关的神经病理学变化密切相关。CHIP还与不痴呆者较低水平的神经炎斑块和神经原纤维缠结有关，表明CHIP可能对AD病理生理学有潜在的调节作用。(摘要号5)

为了探究CHIP是否与AD的痴呆或神经病理变化相关，以及是否可以在CHIP携带者的大脑中发现突变的髓系细胞，该研究自TOPMed数据库和ADSP数据库入组5730例个体的全基因组或外显子组测序数据和AD表型数据。

结果显示，两个数据库中，校正了年龄、性别和APOE基因型后，存在CHIP都与AD痴呆风险的降低相关(固定效应荟萃分析：OR=0.64，P=3.0×10-5)。CHIP的保护作用在携带APOE e3/e4等位基因的患者中最强，但在携带APOE e2等位基因的患者中未见。根据驱动基因突变，未见AD风险有实质性差别。不痴呆患者大脑中，存在CHIP与淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结负担的降低相关。

浸润大脑存在突变细胞，可以加强CHIP和AD间的因果关系。CHIP供体尸检获取了8例枕叶皮质样本，其中6例在死亡时认知正常。8例CHIP携带者有DNMT3A、TET2、ASXL1、SF3B1、GNB1突变，且DNMT3A和TET2突变率最高。其中7例检出富含小胶质细胞(NeuN-c-Maf+)的CHIP体细胞变异，VAF为0.02~0.28，但在大脑的其他部分中含量很低或不存在。另有数据表明内源性小胶质细胞池被突变细胞广泛替代。

(编译 张铭珊)