美国希望之城综合癌症中心Fakih等报告的一项非随机临床试验的结果表明，Ⅱ期推荐剂量(RP2D)的瑞戈非尼、伊匹单抗和纳武利尤单抗(RIN)在无肝转移的微卫星稳定型(MSS)晚期结直肠癌患者中表现出令人感兴趣的临床活性。这些发现应该在随机临床试验中进一步验证。(JAMA Oncol. 2023年3月9日在线版)

目前需要确定MSS转移性结直肠癌患者的联合免疫治疗的活性。该研究的目的是确定RIN的RP2D，并评估其在MSS转移性结直肠癌扩展队列中的活性。

该项非随机临床试验为单中心3+3剂量递减研究，有效性扩展队列采纳RP2D。在确定RP2D后，对该研究进行了一些改良，以探索瑞戈非尼剂量优化策略，以减轻皮肤相关的毒性作用。研究入组时间为2020年5月12日至2022年1月21日。试验是在一个学术中心进行的;共纳入39例MSS转移性结直肠癌患者，这些患者在标准化疗后进展，且之前未接受瑞格非尼或抗程序性细胞死亡蛋白1治疗。

患者每日接受瑞戈非尼治疗，共21天，每4周一次;固定剂量伊匹单抗，1 mg/kg，静脉给药，每6周一次;固定剂量纳武利尤单抗，240 mg静脉给药，每2周一次。患者接受治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或完成2年的治疗。主要终点为RP2D的确定。次要终点为根据RP2D水平的实体瘤疗效评估标准评估的安全性和总缓解率(ORR)。

结果共纳入39例患者，女性23例(59.0%)，中位年龄54岁(25~75岁)，黑人3例(7.7%)，白人26例(66.7%)。前9例患者在RIN起始剂量时未发现剂量限制毒性作用，瑞戈非尼剂量为80 mg/d。不需要降低剂量。该剂量被认定为RP2D。另外20例患者被纳入这一水平。

RP2D队列的ORR、中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为27.6%、4个月(IQR：2~9个月)和20个月(IQR：7个月~不可估计)。对于未发生肝转移的22例患者，ORR、PFS、OS分别为36.4%、5个月(IQR：2~11个月)、大于22个月。第1周期瑞戈非尼在40 mg/d和第2周期及以上80 mg/d的剂量优化队列与较低的皮肤和免疫毒性作用相关，但10例患者中有5例的活性有限，病情稳定是最佳反应。

(编译 王城)