美国凯斯西储大学医Wang等报告的队列研究显示，胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)与合并或不合并肥胖/超重的、未用药2型糖尿病(T2D)患者的结直肠癌风险降低相关，且在合并肥胖/超重的患者中作用更为深远，这就提示对结直肠癌的潜在保护作用部分由体重减轻和其他与体重减轻无关的机制介导。(JAMA Oncol. 2023年12月7日在线版)

GLP-1RA已被美国食品与药物管理局批准用于治疗T2D。GLP-1RA在降低血糖、减轻体重、调节免疫功能等方面具有多效性。由于超重/肥胖是结直肠癌(CRC)的主要危险因素，研究者假设与非GLP-1RA抗糖尿病患者相比，GLP-1RA与T2D患者罹患CRC风险的降低有关。

研究者在全国范围内对未用药的T2D患者进行了回顾性队列研究，比较了GLP-1RA与7种非GLP-1RA抗糖尿病药物(包括二甲双胍和胰岛素)，这些药物被认为会影响CRC的风险。

研究者使用TriNetX平台访问了1.012亿患者去标志化的电子健康记录，其中包括来自50个州59个医疗机构的740万T2D患者。TriNetX内置的分析功能允许患者水平的分析，且只报告人口水平的数据。

MetroHealth健康系统机构审查委员会确定，使用TriNetX的数据不是人体研究，因此豁免了伦理批准。TriNetX平台已被证明可用于回顾性癌症队列研究。

研究人群包括1 221 218例T2D患者，这些患者在2005~2019年因T2D就诊并随后开了降糖药，既往没有使用过降糖药，既往没有CRC诊断。将GLP-1RA与胰岛素、二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠—葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、磺酰脲类药物和噻唑烷二酮类药物进行比较，研究人群被分为暴露组和对照组。

按照人口统计学、对于健康的不利社会经济决定因素、先前存在的医疗状况、癌症和结肠息肉的家族史和个人病史、生活方式因素(运动、饮食、吸烟和饮酒)以及结肠镜检查等程序，队列接受等比倾向评分匹配。结果是自标志性事件开始15年内首次诊断为CRC(首次处方GLP-1RA降糖药 vs. 非GLP-1RA降糖药)。由于样本量有限，对按肥胖/超重状况和性别分层的患者进行了单独的分析，但没有按年龄、种族和民族分层。

在对1 221 218例T2D患者的15年随访中，与胰岛素(HR=0.56，95%CI 0.44~0.72)、二甲双胍(HR=0.75，95%CI 0.58~0.97)、SGLT2抑制剂、磺酰脲类药物和噻唑烷二酮类药物相比，GLP-1RA与CRC风险的降低相关;与α-葡萄糖苷酶或DPP-4抑制剂相比，GLP-1RA的该风险仍较低，但没有统计学意义。在女性和男性中观察到一致的结果。与胰岛素(HR=0.50，95%CI 0.33~0.75)、二甲双胍(HR=0.58，95%CI 0.38~0.89)或其他抗糖尿病药物相比，GLP-1RA与肥胖/超重患者发生CRC的风险较低相关。

该研究的局限性包括潜在的未丈量或未控制的混杂因素、自我选择、反向因果关系和观察性研究中固有的其他偏差，研究结果需要从其他数据和研究人群中进行验证。有必要进一步研究GLP-1RA对既往抗糖尿病治疗患者的影响、潜在机制、GLP-1RA的潜在差别作用，以及GLP-1RA对其他肥胖相关癌症的影响。

(编译 刘超)