北京大学肿瘤医院季加孚教授在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的Ⅲ期研究结果，与单独化疗相比，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗加化疗可改善未经治疗、HER2阴性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌（包括PD-L1低表达的肿瘤）患者的无进展生存期和总生存期。（摘要号 CT006）

免疫检查点抑制剂，包括靶向PD-1/PD-L1检查点通路的免疫检查点抑制剂，已被美国食品药品管理局批准用于不表达HER2的胃癌和GEJ癌的一线治疗。然而，免疫检查点抑制剂通常在肿瘤表达高水平PD-L1的患者中最有效。对于肿瘤PD-L1低表达的患者，治疗选择有限。

在许多国家，化疗仍然是这些患者的最佳治疗选择，但他们的总生存期不到一年。对于PD-L1低表达、HER2阴性的胃癌和GEJ癌患者而言，探索新的治疗方案是一个巨大的未满足的医学需求。

卡度尼利单抗是一种双特异性抗体，可抑制PD-1和另一种免疫检查点蛋白CTLA-4。在中国，卡度尼利单抗被批准用于治疗以铂为基础的化疗后复发或转移性宫颈癌患者。“我们预计，通过阻断PD-1和CTLA-4，卡度尼利单抗加化疗比PD-1抑制剂加化疗的生存期更长，”季教授表示。

COMPASSION-15试验

季教授等展开了COMPASSION
-15试验，共招募610例未经治疗的、不可切除的、HER2阴性、局部晚期或转移性胃癌/GEJ癌患者。患者被按照1∶1的比例随机分配接受卡度尼利单抗+卡培他滨/奥沙利铂或安慰剂+化疗。

总体而言，卡度尼利单抗组患者的中位无进展生存期为7个月，中位总生存期为15个月。安慰剂组患者的中位无进展生存期为5.3个月，中位总生存期为10.8个月。卡度尼利单抗组的总缓解率为65.2%（中位缓解持续时间为8.8个月），安慰剂组的总缓解率为48.9%（中位缓解持续时间为4.4个月）。

PD-L1低表达亚组患者（定义为可视化的联合阳性评分低于5%）也有生存获益。卡度尼利单抗组患者的无进展生存期为6.9个月，总生存期为14.8个月，而安慰剂组分别为4.6个月和11.1个月。

季教授解释，PD-L1低表达的肿瘤可能依赖于其他免疫检查点，如CTLA-4，因此可能对CTLA-4抑制有反应。双重阻断PD-1和CTLA-4可能会提高PD-L1低表达肿瘤患者对免疫治疗的敏感性。此外，两种双特异性抗体的靶点之间可能存在协同效应，需要进一步的机制研究。

展望未来

这些数据是COMPASSION- 15的期中分析结果，研究者将继续监测入组患者来评估持久结果。同时，研究者们已经向中国国家药品监督管理局提交了卡度尼利单抗联合化疗在该患者群体中的申请。

这些发现可能会改变目前胃癌治疗的做法。卡度尼利单抗联合化疗可能成为胃癌一线治疗的新标准，即使对于PD-L1低表达的患者也是如此。

本研究的局限性包括仅纳入了中国患者，这可能限制了结果对其他地区的适用性。

（编译 刘子欣）