匹兹堡大学医神经病学和精神病学系的Mary Ganguli和癌症研究所的Michael T. Lotze共同撰文指出：癌症和神经退行性疾病的关系日益明显，提供了一个迅速扩大的研究领域，而帕金森病(PD)和癌症之间的关系尤其复杂。大量的流行病学研究表明，在PD患者中，某些癌症的患病风险下降，其他癌症的患病风险则增加。近期一项中国台湾的研究发现，PD患者患肿瘤的HR为1.58(95%CI 1.50～1.65，P<0.001)，在除乳腺癌、卵巢癌及甲状腺癌以外的16种肿瘤中均有统计学意义。在恶性脑肿瘤、胃肠道肿瘤、某些激素相关的癌症、泌尿系统肿瘤、黑色素瘤以及其他皮肤癌中的HR有统计意义。与以往的研究结果不同的是，这项研究中没有发现PD和癌症的发生之间的反向关系。(JAMA Oncol. 2015年6月18日在线版)

结果应该是怎样的?PD与癌症之间可能存在的联系是什么?首先必须要考虑方法学问题。PD和癌症都是老年性疾病，可能会随着年龄的增长而共同发生;研究者发现，PD和癌症的联系在最大的年龄层中最为显著。但是，这项研究并没有前瞻性地收集数据，因此存在病程长短偏倚、生存偏倚等因素可能无法解释。关于PD和癌症的数据都是直接来自于病历，因此无法排除误诊的可能性。而其他关于危险因素的数据，如吸烟、杀虫剂的暴露等无法从数据库中获得。研究者承认存在这些研究的缺陷，同时将注意力集中于种族、遗传和环境因素等研究所在地与既往研究地区不同的方面。然而，无论PD能否直接增加癌症的发生或PD和癌症是否有共同的因素或机制，都无法从这项研究中获得。

除了农药暴露，已知的关于PD病因学因素包括一些与家族性综合征相关的突变或等位基因变异体(如PARK2、LRRK2、DJ-1)，以及线粒体DNA损伤。事实上，DNA损伤与氧化应激和线粒体缺陷均有关。

线粒体通过电子传递链中氧化磷酸化生成ATP，并作为内质网调节细胞内钙离子浓度的缓冲位置，能够发生重要的细胞中间体，如核苷酸和氨基酸，以及铁-硫簇。线粒体也参与细胞程序性死亡，或者内源性(p53依赖性)、外源性(TNF家族受体依赖性)、细胞溶解(由NK和T细胞介导)途径介导的凋亡。与凋亡相对应的是自噬或“程序性细胞存活”。自噬过程清除蛋白质聚集体，细胞内病毒，及衰老的线粒体，对于有丝分裂后神经元细胞的正常功能及引起大多数癌症的上皮细胞的增殖极为重要。

线粒体也是活性氧(ROS)的主要细胞内来源。黑质神经元如何发生多巴胺能信号，对线粒体缺陷做出反应仍然不清楚。相反，人们也不知道哪些核编码基因潜在的功能有改变，而与母体遗传的线粒体基因不“匹配”。PTEN诱导激酶1(PINK1)是与PD相关的一个核编码基因，在细胞质和线粒体中都存在，该基因可能在中枢和外周神经元中起调控线粒体稳态和树突状形态的作用。外周神经元同时支配慢性炎症和癌症出现的部位。这种直接作用于局部神经元影响癌症的发生在前列腺癌及胰腺癌中的研究最为清楚，这也是一个振奋人心的研究领域。事实上，线粒体功能障碍在神经退行性疾病和癌症中是明确的。

另外一项研究提出了一种可能的联系：通过线粒体自噬来清除有缺陷的线粒体能够保证这些重要细胞器的功能。通过清除发生ROS的线粒体阻止进一步的基因突变来促进新一轮线粒体的生物合成，在PD和某些癌症中可能十分重要。核蛋白高迁移率族蛋白1(HMGB1)可能在慢性应激情况下对癌症的发生有重要作用。鉴于HMGB1可启动细胞核及线粒体DNA的修复，其对PD和癌症的发生可能非常重要。HMGB1与α突触核蛋白相结合，作为细胞核及线粒体功能的重要中间体，与PD相关。HMGB1促进自噬，其丢失或降低可能促进PD与癌症相关的细胞代谢紊乱。

事实上，细胞既有核基因组(2万个基因)又有线粒体基因组(仅37个基因)。在一个细胞内，线粒体基因组仅占细胞总DNA的4%。因此，在更广泛、更重要的水平上，精确的核编码或线粒体编码的基因本身可能并不足以引起疾病。相反，它们怎样发挥功能和彼此“匹配”可能是PD及其与癌症相关的重要因素。

现在已经明确，PD和癌症是有联系的，在系统性地分析其细胞生物学的内在差别和联系二者环境的外在因素后，其联系的方式可能会更加明确。

(编译 余婷 审校 卢铀)