美国宾夕法尼亚大学的Minn等对放疗和免疫检查点的反应机制和生物标志进行了单一机构的Ⅰ期试验研究。结果提示：放疗联合抗-CTLA4治疗转移性黑色素瘤患者是安全有效的。黑色素瘤PD-L1升高是一种占主导地位的抗性机制。小鼠模型实验显示，放疗结合抗-CTLA4、抗-PD-L1促进治疗反应有不同的作用机制。这项研究结果有助于将放疗从局部治疗模式向系统治疗模式转换。

该研究采用放疗结合抗-CTLA4抗体(抗-CTLA4)治疗转移性黑色素瘤，微不同解剖部位的单发病变(肺、骨、肝/皮下)施以不同的照射剂量(6~8 Gy，2~3次)。临床前期的小鼠研究同步进行，利用基因和免疫变化探寻生物标志并确定免疫反应机制，旨在通过小鼠的研究结果指导检查患者的病理和血液学指标。

结果显示：在所有接受治疗的患者中，没有观察到剂量限制毒性的发生，大多数肿瘤消失。中位随访21.3个月，总生存率为35%(95CI 19%~64%)。小鼠模型研究显示：放疗联合抗-CTLA4提高了疗效;而未接受放疗的肿瘤，其表现与患者身上的肿瘤表现是一致的，对治疗是抗拒的。

无偏分析显示：抗拒是由于上调了黑色素瘤细胞上的PD-L1，导致T细胞功能紊乱(枯竭)。综合分析认为：抗-CTLA4抑制T调节细胞，放疗增强T细胞受体(TCR)调节瘤内T细胞的分化，抗-PD-L1逆转了T细胞的枯竭;同步应用时，导致双免疫检查点信号传导的阻断，进而下调了T细胞介导的肿瘤免疫应答，而RT则刺激了TCR指令系统以促进外周克隆的发生。

与小鼠模型的研究结果一致，在临床观察病例中，黑色素瘤PD-L1低表达患者，放疗联合抗-CTLA4治疗科显著延长总生存期(HR=0.11，95CI 0.02~0.62;P=0.013)和无进展生存期(HR=0.08，95CI 0.01~0.76;P=0.028)，而PD-L1高表达患者疾病快速进展，T细胞也枯竭。

(编译 范廷勇)