美国约翰斯·霍普金斯大学医Vaz 等报告，持久吸烟会引发组蛋白和DNA甲基化模式的进行性改变，从而致敏肺上皮细胞，使其对某一致癌因素反应而发生癌变。(Cancer Cell. 2017; 32:360-376.)

研究已证实频繁吸烟与肺癌患者的表观遗传学改变有关，这些改变可导致肿瘤生成，但其在肿瘤发生中的作用及出现顺序尚不明确。为了模拟持久暴露于香烟烟雾的状态，研究者用卷烟焦油(CSC)处理永生化无致瘤性人类支气管上皮细胞(HBEC)达15个月。持久CSC暴露6~15个月后，研究者观察到HBEC DNA甲基化模式发生广泛改变：靠近转录起始位点的区域甲基化增加，而DNA甲基化缺失则主要发现于基因主体区域。有趣的是，启动子区超甲基化的基因与在人类肿瘤中典型的超甲基化的基因重叠，同时与干细胞命运及细胞命运决定有关。

分析事件发生的时间顺序，研究者发现在10天的短时间暴露后，这些基因有组蛋白甲基化和启动子区增强子EZH2结合，随暴露时间延长，转而与DNA甲基化酶1(DNMT1)结合，这一转变与DNA超甲基化的进行性增加及超甲基化基因的表达下降同时发生。

相关表型的改变也很显著，尽管未检测到突变，但关键致癌信号通路如KRAS–ERK和WNT及表皮生长因子受体通路等被强烈诱导。同时HBEC癌变，其特征为非贴壁依赖性生长及上皮-间充质转化，但小鼠体内的这些癌变细胞尚不能形成肿瘤。

在多致瘤因素下HBEC能形成肿瘤，研究者探索了在单致瘤因素如KRAS (KRAS G12V)突变或TP53下调作用下，是否会致敏HBEC并导致肿瘤生成。当KRAS G12V突变时，暴露于CSC的细胞在活体内形成了肿瘤，这些肿瘤的CSC特定基因DNA甲基化水平较高，KRAS及WNT信号活性更高。

此外，癌症基因组图谱(TCGA)分析显示，KRAS突变及下游信号传导可维持吸烟诱导的异常DNA甲基化(包括戒烟后)，即使在患者戒烟后亦是如此，提示有长效的肺癌患病风险增加效应。

(编译 覃思语 审校 卢铀)