慢性炎症可以引发多种恶性肿瘤包括肝癌，之前学界普遍认为炎症直接影响肿瘤细胞，刺激其分化保护其免于死亡。美国加州大学圣地亚哥分校Michael Karin等发现，慢性肝炎通过抑制免疫监视刺激肝癌发生。(Nature. 2017 Nov 08. doi:10.1038/nature24302)

最近以免疫检查点抑制剂和过继性T细胞疗法为代表的免疫疗法，在肿瘤治疗方面取得了很大成功。提示激活的免疫细胞根除肿瘤的显著功效，但现在我们都没把免疫监视或适应性免疫在肿瘤生成中的作用当回事。该研究提供了最有力最直接的证据支持适应性免疫能积极预防肝癌。

研究者没有用传统的工程基因突变诱发小鼠模型，用的是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)自然病程进展得到的小鼠模型，这种肿瘤与人类肝癌更相像。NASH是肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可引起肝损伤、纤维化和大量基因突变，导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。

该研究发现，NASH相关的基因突变可刺激免疫系统，包括细胞毒性T细胞，识别和攻击新出现的肿瘤细胞;不过在人类和小鼠体内，慢性肝炎也引起免疫抑制性淋巴细胞IgA+细胞的积聚。

在IgA+细胞和细胞毒性T细胞这两种免疫细胞的战争中，免疫抑制性淋巴细胞获胜。IgA+细胞表达程序性死亡配体1 (PD-L1)和白介素-10，通过PD-L1直接抑制肝细胞毒性CD8+ T淋巴细胞，T细胞被遏制后，肝肿瘤在慢性肝炎小鼠体内形成并生长。

此外，在缺乏有抗肿瘤作用的细胞毒性T细胞的15只小鼠中，27%的小鼠在6个月时出现较大的肝肿瘤，有细胞毒性T细胞的小鼠中均没有肿瘤。没有免疫抑制性淋巴细胞的小鼠中也几乎没有任何肿瘤，提示IgA +细胞的缺失，使得细胞毒性T细胞可放手去完成抗肿瘤作用。

PD-L1有唆使免疫抑制性淋巴细胞抑制细胞毒性T细胞的作用，暴露了这一作用机制的软肋，研究者用药物或通过基因工程抑制PD-L1时，IgA+细胞被从肝脏中消除，细胞毒性T细胞被重新激活发挥了清除肿瘤的作用。这为用PD-1抑制剂药物阻断PD-L1可引起肝癌消退提供了理论支持，这类药物的第一个成员纳武单抗最近已获批用于治疗晚期肝细胞癌。研究者正在研究IgA +细胞是如何被聚集到肝脏的，希望可发现干扰这些细胞的蓄集或生成的方法，为肝癌的预防或早期治疗提供新的思路。

百时美施贵宝公司纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)已于今年9月份获美国FDA批准用于索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者，成为首个且唯一一个在该适应证获FDA批准的抗肿瘤免疫药物。

目前，包括默沙东公司的派姆单抗(Pembrolizumab，Keytruda)、阿斯利康公司的Durvalumab (Imfinzi)、百济神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1210等在内的PD-1抑制剂都在进行针对肝癌治疗的临床试验。

(编译 冯如)