《科学》杂志开年大刊上重磅刊出了多项关于肠道菌群影响肿瘤免疫治疗疗效的研究，连封面都是肠道菌群研究。研究者们发现肠道微生物确确实实在免疫治疗中发挥关键作用，肠道微生物可影响肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗效果。

至此，《科学》杂志共接二连三刊载了五篇肠道微生物影响肿瘤免疫治疗研究文章，这五篇研究坐实了肠道微生物左右免疫治疗疗效的作用。早在2015年11月27日，《科学》杂志发表的两篇重磅研究显示，肿瘤患者肠道微生物组成，可能影响免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法的疗效。

研究1

法国Gustave Roussy癌症研究所Zivogel等报告，CTLA-4抗体治疗的T细胞应答，与肠道中多形拟杆菌(B. thetaiotaomicron)和脆弱类杆菌(B. fragilis)相关，在接受抗生素处理的无菌小鼠中，体内肿瘤对CTLA-4抗体疗法几乎没有反应。脆弱类杆菌移植，可增强CTLA-4抗体疗法的抗肿瘤活性(Science. 2015, 350: 1079-1084)。

研究2

美国研究者Gajewski等用类似方法揭示，双歧杆菌属(Bifidobacterium)的存在，有利于PD-L1抑制剂发挥抗肿瘤作用。当时两项研究发表后引起学界关注，但也有学者认为只是小鼠实验，不能佐证肠道微生物会影响免疫治疗效果。(Science. 2015, 350: 1084-9)

研究3

Zivoge团队分析了接受过PD-1抑制剂治疗的249例肺癌、肾癌等不同类型肿瘤患者，这些患者中69例患者曾在接受免疫治疗前后，因牙科治疗或尿路感染等服用了抗生素。研究者将患者分为两组，一组服用抗生素导致肠道菌群暂时性紊乱，另一组未服用抗生素肠道菌群正常。

结果显示，服用抗生素的肿瘤患者总生存与未服用者相比近乎折半，免疫治疗有效和无效患者的肠道微生物组成有显著差别。研究者将患者的肠道微生物移植到无菌小鼠模型中，发现移植治疗有效患者肠道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制剂治疗也有效，移植无效患者的肠道微生物的小鼠，治疗也无效。(Science. 2018, 359: 91-97)

研究4

美国MD Anderson癌症中心Gopalakrishnan等分析了112例接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道微生物，发现免疫治疗有效和无效患者的肠道微生物组成有显著差别，有效患者肠道菌群有较高的α多样性和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)(Science.2018, 359: 104-108)

研究5

继2015年发声后，Gajewski团队再次发表研究，并登上《科学》杂志2018年开年第一期封面。研究者对42例转移性黑色素瘤患者的粪便菌群构成进行了分析，发现患者肠道菌群组成与PD-1抑制剂免疫治疗效果显著相关。治疗有效患者肠道菌群中，有高丰度的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)。将有效患者肠道菌群移植给无菌小鼠后，可提高肿瘤控制、T细胞应答和PD-L1抑制剂治疗疗效。(Science. 2018, 359: 104-108)

肠道微生物并非“微”不足道

针对增强抗肿瘤T细胞应答的免疫疗法，开创了肿瘤治疗的新时代。虽然在许多患者中没有反应，但在有效的患者中，免疫疗法还是取得了显著的抗肿瘤治疗效果。这使得人们对这类疗法寄予厚望，研究者们在致力于探寻为何大部分患者对免疫治疗没反应。

这个时候肠道微生物横空出世，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法无效，竟然可能是看似微不足道的肠道微生物在捣鬼。可能某些肠道微生物可诱导树突细胞释放细胞因子，聚集更多的CD4阳性T细胞到肿瘤周围。各研究中发现的肠道菌群种类不一致，毕竟患者的地区和饮食习惯都有差别，肠道菌群丰度不同也就不足为奇。

《科学》杂志连续发文，反复地想告诉我们的是：肠道菌群，在肿瘤免疫治疗过程中扮演很重要的角色，看来还真就不能小瞧这些肠道微生物了。 

(编译 隋唐)