英国Wellcome Sanger研究所Martincorena等报告的研究显示，正常食道细胞中就存在成百上千的癌症相关基因突变，吸烟的人突变更是显著。

研究者从9名捐献者的健康食道组织中发现了大量癌症相关基因变异，且这些细胞携带的基因突变的数量明显随年龄增长而增多。20岁时每个细胞携带300个突变左右，到七八十岁就有跨越2000个突变，吸烟的人突变数量远远跨越同龄人。人到中年以后，一半以上的食道细胞都有癌症相关突变。

癌症是一种基因突变导致的慢性疾病，绝大多数癌症发生都需要足够长时间，积累足够多的基因突变，因此老年人癌症发病率远远高于年轻人。进入现代工业社会后，由于环境、生活和饮食等方面变化，加速了细胞的突变积累速度，很多癌症开始年轻化。对于正常组织如何积累基因变异最终恶化成肿瘤，不甚清楚。

研究者在2015年就发表过类似研究，在眼睑皮肤中发现，每个细胞平均每百万个碱基对里，就有2~6个突变，约有1/4的皮肤细胞携带了致癌突变。眼睑皮肤经常暴露在阳光下，经常受紫外线照射，不能代表全身突变水平，没有阳光照射的地方，体细胞中携带多少突变呢，研究者转向了食道上皮组织。

研究者对来自9位捐献者的844个正常食道样本进行了深度测序，这些捐献者年龄从20岁到75岁不等，均无胃食管反流等食道慢性疾病病史，其中4人有吸烟史。每个样品大约2平方毫米。在这总共17平方厘米的组织样本中，研究者共发现了8919个突变，把位置相邻样品中的相同突变合并计算后，剩下6935个突变被认为是独立发生的。

通过突变的等位基因频率，研究者评估了不同个体中平均每个细胞携带的细胞数量，发现在20岁的捐献者的食道中，平均每个细胞携带数百个突变，而老年捐献者中平均每个食道上皮细胞携带突变数跨越2000个，2位重度吸烟者都有比同龄人更高的突变频率。

相比皮肤，中年人食道上皮细胞中平均每个细胞携带突变数量低了10倍，不过肿瘤相关突变比皮肤多。食道组织中，研究者发现了14个明显阳性选择作用的基因突变，有与细胞分化增殖和凋亡相关的Notch家族、影响DNA损伤修复的TP53、细胞氧化应激相关的CUL3、表观遗传有关的KMT2D。

14个阳性选择基因中，11个被认为和食管鳞癌的发生有关，特别是Notch1，平均每平方厘米的食道上皮中，就有约120个不同的Notch1突变。以往认为正常的Notch1可阻断鳞癌的发生，该研究中发现Notch1截止突变有利于细胞增殖，Notch1突变了细胞就开始疯长。

理论上，若一个基因可能致癌，则肿瘤组织中该基因突变应该比正常组织多，如TP53，90%以上的食管鳞癌细胞都携带TP53突变，9名捐献者正常食道上皮中，携带TP53突变的细胞平均只有10%，年龄最大的捐献者也不过20%~35%。但Notch不一样，虽然Notch1突变阳性选择作用很强，但食管鳞癌中Notch1突变反而比正常组织少。

10%的食管鳞癌中存在Notch1突变，但在这些检测的6名40岁以上捐献者中，有5名Notch1突变频率在30%~80%，比肿瘤组织还要高。这些研究结果提示我们，一些与肿瘤相关的基因改变在正常组织中惊人地大量存在，我们对正常组织中体细胞突变和进化的了解还太少，而对正常组织中体细胞突变和选择的了解的加深，将有助于我们深入了解癌症的起源和衰老过程，类似研究也将有望帮助我们开发有针对性的诊断检测。

(编译 冯然)